突變乾細胞無視發育規則

想像一下，你正在烤蛋糕，但鹽用完了。 即使缺少成分，麵糊看起來仍然像蛋糕麵糊，所以你把它放在烤箱裡交叉手指，期待最終得到非常接近普通蛋糕的東西。 相反，你會在一小時後回來找到一份完全煮熟的牛排。

這聽起來像是一個惡作劇，但是當格拉德斯通研究所的科學家們只移除一個基因時，這種令人震驚的轉變是在一盤小鼠幹細胞上真正發生的事情——注定要變成心臟細胞的干細胞突然變得像腦細胞的前體細胞。 科學家們的偶然觀察正在顛覆他們認為他們對乾細胞如何變成成體細胞並在成熟時保持其身份的了解。

格萊斯頓心血管疾病研究所所長、發表在自然。

沒有回頭路可走

胚胎幹細胞是多能的——它們能夠分化或轉化為完全形成的成人體內的每種細胞。 但是乾細胞需要許多步驟才能產生成體細胞類型。 例如，在它們成為心臟細胞的過程中，胚胎幹細胞首先分化成中胚層，這是在最早的胚胎中發現的三種原始組織之一。 再往下走，中胚層細胞就會分支出來，形成骨骼、肌肉、血管和跳動的心臟細胞。

人們普遍認為，一旦細胞開始分化出這些路徑之一，它就不能轉身選擇不同的命運。

“幾乎每一個談論細胞命運的科學家都會使用沃丁頓景觀的圖片，它看起來很像一個滑雪勝地，不同的滑雪坡下降到陡峭、分離的山谷中，”同時也是威廉 H. 楊格主席的布魯諾說格萊斯頓心血管研究博士和加州大學舊金山分校 (UCSF) 兒科教授。 “如果一個細胞在一個深谷中，它就沒有辦法跳到一個完全不同的山谷。”

十年前，Gladstone 高級研究員 Shinya Yamanaka 醫學博士發現瞭如何將完全分化的成體細胞重新編程為誘導多能幹細胞。 雖然這並沒有賦予細胞在山谷之間跳躍的能力，但它確實起到了回到分化景觀頂部的滑雪纜車的作用。

從那時起，其他研究人員發現，在正確的化學線索下，一些細胞可以通過一種稱為“直接重編程”的過程轉化為密切相關的類型——就像穿過相鄰滑雪道之間的樹林的捷徑一樣。 但在這些情況下，細胞都不能自發地在截然不同的分化路徑之間跳躍。 特別是中胚層細胞不能成為腦細胞或腸細胞等遙遠類型的前體。

然而，在這項新研究中，布魯諾和他的同事們表明，令他們驚訝的是，心臟細胞前體確實可以直接轉化為腦細胞前體——如果一種名為 Brahma 的蛋白質缺失的話。

令人驚訝的觀察

研究人員正在研究 Brahma 蛋白在心臟細胞分化中的作用，因為他們在 2019 年發現它與其他與心臟形成相關的分子協同作用。

在一個小鼠胚胎幹細胞培養皿中，他們使用 CRISPR 基因組編輯方法來關閉基因 Brm（產生蛋白質 Brahma 的基因）。 他們注意到這些細胞不再分化為正常的心臟細胞前體細胞。

“經過10天的分化，正常細胞有節奏地跳動； 它們顯然是心臟細胞，”該研究的第一作者、布魯諾實驗室的科學家 Swetansu Hota 博士說。 “但沒有梵天，只有大量的惰性細胞。 根本打不過。”

經過進一步分析，Bruneau 的團隊意識到細胞沒有跳動的原因是因為去除 Brahma 不僅會關閉心臟細胞所需的基因，還會激活腦細胞所需的基因。 心臟前體細胞現在是腦前體細胞。

研究人員隨後跟踪了分化的每一步，出乎意料地發現這些細胞從未恢復到多能狀態。 相反，這些細胞在幹細胞路徑之間的飛躍比以前觀察到的要大得多。

“我們看到的是，在沃丁頓山谷的一個山谷中，只要條件合適，就可以跳入另一個山谷，而無需先乘電梯返回山頂，”布魯諾說。

疾病的教訓

雖然實驗室培養皿和整個胚胎中的細胞環境完全不同，但研究人員的觀察結果為細胞健康和疾病提供了教訓。 Brm基因的突變與先天性心髒病和涉及腦功能的綜合徵有關。 該基因還與幾種癌症有關。

“如果去除 Brahma 可以在培養皿中將中胚層細胞（如心臟細胞前體細胞）轉變為外胚層細胞（如腦細胞前體細胞），那麼可能 Brm 基因的突變使某些癌細胞能夠大規模改變其遺傳程序，”布魯諾說。

他補充說，這些發現在基礎研究層面也很重要，因為它們可以揭示細胞如何在諸如心力衰竭等疾病環境中改變它們的特性，以及通過誘導新的心臟細胞來開發再生療法。

“我們的研究還告訴我們，分化路徑比我們想像的要復雜和脆弱得多，”布魯諾說。 “更好地了解分化路徑還可以幫助我們了解先天性心臟和其他缺陷，這些缺陷部分是由分化缺陷引起的。”