關於胰腺細胞之間的串擾如何驅動罕見糖尿病的新信息

在胰腺中，產生胰島素的β細胞與其他產生激素的內分泌細胞聚集在一起，並被分泌消化酶的胰腺外分泌細胞包圍。 喬斯林糖尿病中心的研究人員現在已經展示了一種罕見的遺傳性疾病，稱為年輕的成熟發病糖尿病 (MODY)，是如何由胰腺外分泌細胞中產生的突變消化酶驅動的，這些消化酶隨後被鄰近的分泌胰島素的 β 細胞吸收。

Joslin 高級研究員 Rohit N. Kulkarni 醫學博士說，這一發現可能有助於了解胰腺的其他疾病，包括 1 型或 2 型糖尿病，其中這兩組細胞之間的異常分子串擾可能起到破壞作用。喬斯林胰島和再生生物學部門的聯合部門負責人，哈佛醫學院的醫學教授。

大多數版本的MODY是由β細胞中表達蛋白質的基因的單一突變引起的。 但是，在一種稱為 MODY8 的 MODY 形式中，已知附近外分泌細胞中的一個突變基因會啟動這種破壞性過程，Kulkarni 說，他是介紹這項工作的自然代謝論文的通訊作者。 他實驗室的科學家發現，在 MODY8 中，這種突變基因產生的消化酶會聚集在 β 細胞中，並損害它們的健康和胰島素釋放功能。

“雖然內分泌和外分泌胰腺形成兩個具有不同功能的不同部分，但它們密切的解剖關係決定了它們的命運，”Kulkarni 實驗室的博士後研究員、該論文的第一作者 Sevim Kahraman 博士說。 “在某一部分發展的病理狀況會損害另一部分。”

“雖然 MODY8 是一種非常罕見的疾病，但它可能會揭示糖尿病發展的一般機制，”挪威卑爾根大學的特約作者兼教授 Anders Molven 博士說。 “我們的研究結果表明，從胰腺外分泌開始的疾病過程最終可能如何影響產生胰島素的 β 細胞。 我們認為，這種負面的外分泌-內分泌串擾可能與了解某些 1 型糖尿病病例特別相關。”

Kulkarni 解釋說，MODY8 中突變的 CEL（羧基酯脂肪酶）基因也被認為是 1 型糖尿病的風險基因。 他說，這提出了一個問題，即某些 1 型糖尿病病例是否也具有這些聚集的突變蛋白在 β 細胞中的特徵。

該研究首先修改人類外分泌（腺泡）細胞係以表達突變 CEL 蛋白。 當 β 細胞沐浴在來自突變或正常外分泌細胞的溶液中時，β 細胞吸收突變和正常蛋白質，從而帶來更多數量的突變蛋白質。 正常蛋白質在 β 細胞中通過常規過程降解並在幾個小時內消失，但突變蛋白質沒有，而是形成蛋白質聚集體。

那麼這些聚集物是如何影響 β 細胞的功能和健康的呢？ 在一系列實驗中，Kahraman 和她的同事證明，細胞不能按需分泌胰島素，增殖更慢，更容易死亡。

她通過對人類供體細胞進行的實驗證實了這些細胞系的發現。 接下來，她將人類外分泌細胞（再次表達突變或正常消化酶）與人類 β 細胞一起移植到設計用於接受人類細胞的小鼠模型中。 “即使在這種情況下，她也可以證明，與正常蛋白質相比，β細胞再次吸收更多的突變蛋白質，並形成不溶性聚集體，”庫爾卡尼說。

此外，研究人員檢查了死於其他原因的 MODY8 患者的胰腺，發現 β 細胞含有突變的蛋白質。 “在健康的供體中，我們甚至沒有在 β 細胞中發現正常的蛋白質，”他說。

“這個 MODY8 的故事最初始於對患有消化問題的糖尿病患者的臨床觀察，這導致發現了一個共同的遺傳分母，”卑爾根大學的合著者兼教授 Helge Raeder 醫學博士說。 “在目前的研究中，我們通過將這些臨床發現機械地聯繫起來來閉合這個循環。 與我們的預期相反，一種通常用於腸道的消化酶反而被誤導進入患病狀態的胰島，最終損害了胰島素的分泌。”

今天，MODY8 患者接受胰島素或口服糖尿病藥物治療。 Kulkarni 和他的同事們將尋找設計更多定制和個性化療法的方法。 “例如，我們能否溶解這些蛋白質聚集體，或者限制它們在 β 細胞中的聚集？” 他說。 “我們可以從其他疾病（如阿爾茨海默病和帕金森病）中學到的東西中獲取線索，這些疾病在細胞中具有類似的聚集機制。”