加快一個隨著年齡增長而減慢的過程可以防止動脈粥樣硬化，這是心髒病發作和中風的主要原因。 在今天在線發表在《美國國家科學院院刊》(PNAS) 上的研究結果中，由醫學博士 Ana Maria Cuervo 領導的阿爾伯特愛因斯坦醫學院的科學家成功地減少了小鼠的動脈狹窄斑塊，否則這些斑塊會發展成這些斑塊。病變。 研究人員通過促進伴侶介導的自噬 (CMA) 來做到這一點，這是一種細胞管家過程，Cuervo 博士於 1993 年發現並於 2000 年命名。
“我們在這項研究中表明，我們需要 CMA 來預防動脈粥樣硬化，當 CMA 下降時，動脈粥樣硬化會變得嚴重並進展——當人們變老時也會發生這種情況，”發育和分子生物學以及醫學教授 Cuervo 博士說, Robert and Renée Belfer 神經退行性疾病研究主席，愛因斯坦衰老研究所聯合主任。 “但同樣重要的是，我們已經證明增加 CMA 活動可以成為遏制動脈粥樣硬化和阻止其進展的有效策略。”
令人印象深刻的 CMA 簡歷
CMA 通過選擇性降解細胞所含的許多蛋白質來保持細胞正常運作。 在 CMA 中，專門的“伴侶”蛋白與細胞質中的蛋白質結合，並引導它們進入被稱為溶酶體的充滿酶的細胞結構中被消化和回收。 Cuervo 博士破譯了許多參與 CMA 的分子參與者，並表明 CMA 通過及時降解關鍵蛋白質，調節許多細胞內過程，包括葡萄糖和脂質代謝、晝夜節律和 DNA 修復。 她還發現，被破壞的 CMA 會使受損蛋白質積累到毒性水平，從而導致衰老，並且當神經細胞中發生毒性積聚時，會導致神經退行性疾病，包括帕金森氏症、阿爾茨海默氏症和亨廷頓氏症。
Cuervo 博士的成就在 2019 年當選美國國家科學院 (NAS) 成員時得到認可。 1996 年，NAS 開始邀請其新當選的成員向 PNAS 提交一篇特別的就職文章，以強調該成員的科學貢獻。 由於與 COVID-19 大流行相關的延誤，今天關於 CMA 對動脈粥樣硬化的保護作用的論文是 Cuervo 博士的首篇 PNAS 論文，並增加了她關於 CMA 重要性的工作。
反擊斑塊
心血管疾病 (CVD) 是世界上主要的死亡原因，超過 80% 的心血管疾病死亡是由於心髒病發作和中風。 反過來，心血管疾病通常與動脈粥樣硬化有關：斑塊（一種由脂肪、膽固醇、鈣和其他物質組成的粘性物質）在動脈壁內積聚。 積聚的斑塊使動脈硬化和變窄，阻止它們將含氧血液輸送到心肌（導致心髒病發作）、大腦（中風）和身體其他部位。
為了研究 CMA 在動脈粥樣硬化中的作用，Cuervo 博士及其同事通過給小鼠餵食脂肪含量高的西方飲食 12 週並監測受斑塊影響的動物主動脈中的 CMA 活性，從而促進了小鼠的動脈粥樣硬化。 CMA 活性最初隨著飲食挑戰而增加； 然而，12 週後，斑塊積聚顯著，在已知在動脈粥樣硬化中出現功能障礙的兩種細胞（巨噬細胞和動脈平滑肌細胞）中幾乎沒有檢測到 CMA 活性，導致動脈內斑塊積聚。
“CMA 似乎在保護巨噬細胞和平滑肌細胞方面非常重要——儘管有促進動脈粥樣硬化的飲食，但至少在一段時間內幫助它們正常工作，直到它們的 CMA 活動基本停止，”Cuervo 博士說。 她指出，給完全缺乏 CMA 活性的小鼠餵食高脂肪飲食產生了 CMA 重要性的更強有力的證據：斑塊比同樣採用高脂肪飲食的對照動物的斑塊大近 40%。
老鼠和男人
研究人員發現證據表明，弱 CMA 活性也與人的動脈粥樣硬化有關。 一些中風患者接受了稱為頸動脈內膜切除術的外科手術，該手術切除了頸動脈受斑塊影響的部分，以降低第二次中風的風險。 Cuervo 博士和她的同事分析了 62 名首次中風患者的頸動脈節段的 CMA 活動，這些患者在手術後進行了三年的隨訪。
“那些在第一次中風後 CMA 水平較高的患者從未發生過第二次中風，而幾乎所有 CMA 活性低的患者都發生了第二次中風，”Cuervo 博士說。 “這表明您的 CMA 活動水平在動脈內膜切除術後可以幫助預測您第二次中風的風險並指導治療，特別是對於 CMA 低的人。”
調高 CMA，調節動脈粥樣硬化
該研究首次表明，增加 CMA 可能是防止動脈粥樣硬化變得嚴重或進展的有效方法。 研究人員在餵食促動脈粥樣硬化、高脂肪西方飲食的小鼠中對 CMA 進行基因“上調”，然後將它們與餵食相同飲食 12 週的對照小鼠進行比較。 與對照小鼠相比，經 CMA 增強的小鼠的血脂譜顯著改善，膽固醇水平顯著降低。 與對照小鼠中的斑塊相比，在轉基因小鼠中形成的斑塊病變明顯更小且嚴重程度更輕。 幸運的是，人們不需要基因改變就能從這一發現中受益。
“我和我的同事已經開發出藥物化合物，這些化合物已顯示出在大多數小鼠組織和人源細胞中安全有效地增加 CMA 活性的前景，”Cuervo 博士說。 愛因斯坦已經為這項基礎技術申請了知識產權。
PNAS 論文的標題是“伴侶介導的自噬對動脈粥樣硬化的保護作用”。 其他愛因斯坦作者是 Julio Madrigal-Matute，Ph.D.，Dario F. Riascos-Bernal，Antonio Diaz，MD，Ph.D.，Inmaculada Tasset，Ph.D.，Adrian Martin-Segura，Ph.D.，Susmita Kaushik, Ph.D., Simoni Tiano, MD, Matthieu Bourdenx, Ph.D., Gregory J. Krause, MS, Nicholas Sibinga, MD, Fernando Macian, MD, Ph.D. 和 Rajat Singh, MD共同通訊作者是荷蘭馬斯特里赫特大學醫學中心和英國愛丁堡大學的 Judith C. Sluimer 博士。
