發現阿爾茨海默氏症和免疫細胞功能障礙之間的新聯繫

在 iScience 雜誌上發表的一項研究中，該團隊表明，在模擬阿爾茨海默病關鍵方面的小鼠模型中，微妙的癲癇活動會促進異常的腦部炎症。 科學家們表明，阿爾茨海默病的多個已知參與者符合神經系統和免疫系統之間這種有趣的聯繫，包括經常錯誤折疊和聚集在患病大腦中的蛋白質 tau，以及該疾病的遺傳風險因素 TREM2。

“我們的研究結果提出了預防和逆轉大腦網絡和免疫功能中與阿爾茨海默氏症相關的異常的方法，”格萊斯頓神經疾病研究所所長、新研究的資深作者 Lennart Mucke 醫學博士說。 “這些干預措施可以減輕疾病症狀，甚至可能有助於改變疾病的進程。”

連接癲癇活動和腦部炎症

科學家們早就知道阿爾茨海默病與大腦的慢性炎症有關。 這種炎症的一個驅動因素似乎是澱粉樣蛋白以“斑塊”的形式積累，這是該疾病的神經病理學標誌。

在這項新研究中，研究人員將非驚厥性癲癇活動確定為阿爾茨海默病相關小鼠模型中慢性腦部炎症的另一個關鍵驅動因素。 這種微妙的癲癇活動也發生在很大比例的阿爾茨海默病患者中，並且可以預測患者認知能力下降速度更快。

“這種亞臨床癲癇活動可能加速認知能力下降的一種方式是促進大腦炎症，”Mucke 小組的科學家、該論文的第一作者 Melanie Das 博士說。 “我們很高興找到兩種抑制癲癇活動和腦部炎症的治療干預措施。”

在小鼠模型中，科學家們通過使用基因工程消除促進神經元過度興奮（同時放電過多神經元）的蛋白質 tau 來預防這兩種異常。 通過用抗癲癇藥物左乙拉西坦治療小鼠，他們還能夠至少部分逆轉神經網絡和免疫細胞的變化。

最近 Mucke 先前工作中出現的左乙拉西坦的一項臨床試驗顯示，它對阿爾茨海默病和亞臨床癲癇活動患者的認知有益，並且正在開發降低 tau 的療法，這也是 Mucke 實驗室研究的基礎。 這項新研究重申了這些治療方法對處於阿爾茨海默病早期階段的人來說是多麼有希望。

有影響力的阿爾茨海默病風險基因的新功能

炎症並不完全相同。 它可以引發疾病，如類風濕性關節炎等疾病，或者它可以幫助身體癒合，例如，在割傷後。

“重要的是要區分阿爾茨海默病是導致過多的嚴重炎症，還是導致良好炎症的失敗，或兩者兼而有之，”Mucke 說，他也是加州大學舊金山分校的約瑟夫·B·馬丁神經科學傑出教授和神經病學教授。 “觀察大腦中炎症細胞的激活並不能立即告訴你激活是好是壞，所以我們決定進一步調查。”

Mucke 和他的同事發現，當他們降低小鼠大腦中的癲癇活動時，受影響最大的炎症因子之一是 TREM2，它由大腦的常駐免疫細胞小膠質細胞產生。 攜帶 TREM2 基因變異的人患阿爾茨海默病的可能性是攜帶正常 TREM2 的人的 XNUMX 到 XNUMX 倍，但科學家們仍在努力破解這種分子在健康和疾病中的確切作用。

科學家們首先表明，TREM2 在有澱粉樣斑塊的小鼠大腦中增加，但在抑制其癲癇活動後減少。 為了找出原因，他們檢查了 TREM2 是否會影響小鼠對可引起癲癇活動的低劑量藥物的敏感性。 TREM2 水平降低的小鼠對這種藥物的反應比 TREM2 水平正常的小鼠表現出更多的癲癇活性，這表明 TREM2 有助於小膠質細胞抑制異常的神經元活動。

“TREM2 的這種作用是出乎意料的，這表明大腦中 TREM2 水平的增加實際上可能起到有益的作用，”Das 說。 “TREM2 的主要研究對像是阿爾茨海默病的病理特徵，如斑塊和纏結。 在這裡，我們發現這種分子還具有調節神經網絡功能的作用。”

“增加阿爾茨海默病風險的 TREM2 遺傳變異似乎損害了其功能，”穆克補充道。 “如果 TREM2 不能正常工作，免疫細胞可能更難抑制神經元過度興奮，這反過來可能會導致阿爾茨海默病的發展並加速認知能力下降。”

幾家製藥公司正在開發抗體和其他化合物來增強 TREM2 的功能，主要是為了增強澱粉樣斑塊的去除。 據 Mucke 稱，此類治療還可能有助於抑制阿爾茨海默病和相關疾病中的異常網絡活動。