HRR 基因突變轉移性去勢抵抗性前列腺癌的新一線療法

強生旗下楊森製藥公司今天公佈了 3 期 MAGNITUDE 研究的初步結果，該研究評估了選擇性聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP) 抑製劑 niraparib 與醋酸阿比特龍聯合潑尼鬆在轉移性去勢患者中的研究用途——具有或不具有特定同源重組修復 (HRR) 基因改變的耐藥性前列腺癌 (mCRPC)。 在放射學無進展生存期 (rPFS) 的最終分析中，尼拉帕尼和醋酸阿比特龍加潑尼鬆的治療組合在 HRR 基因改變的患者中表現出統計學上顯著的改善。 12 年 17 月 19 日至 2022 日在舊金山舉行的美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統 (ASCO GU) 癌症研討會的最新口頭報告（摘要 #XNUMX；口頭摘要會議 A）中將展示結果.

MAGNITUDE (NCT03748641)是一項3期、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究，評估尼拉帕尼聯合醋酸阿比特龍加潑尼松作為mCRPC患者一線治療的安全性和有效性。 MAGNITUDE 研究特意設計了兩個獨立的隊列，以評估有和沒有 HRR 基因改變（包括 ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2、PALB2 改變）與護理標準的患者的治療效果。 具有前瞻性識別 HRR 基因改變的患者隊列招募了 423 名患者，患者隨機接受尼拉帕尼和醋酸阿比特龍聯合潑尼松（聯合組 [n=212]）或安慰劑和醋酸阿比特龍聯合潑尼松（對照組 [n =211]）。 在 18.6 個月的中位隨訪中，具有 HRR 基因改變的隊列聯合組患者的 rPFS 顯著改善，進展或死亡風險降低了 27%（風險比 [HR] 0.73；p =0.022)。 這種改善在 BRCA1/2 基因改變的患者中最為明顯，根據盲法獨立中央審查 (BICR) 的分析，觀察到 rPFS 的風險降低了 47%（HR 0.53；p=0.001）。 在研究者評估的 rPFS 中觀察到一致但更大的改善，顯示 HRR 基因改變患者的總體風險降低了 36%（HR：0.64；p=0.002），BRCA50/1 基因患者的風險降低了 2%改變（HR：0.50；p=0.0006）。

沒有 HRR 基因改變的隊列 (n=233) 在 2020 年 1 月符合預定的無效標準，顯示 HRR 生物標誌物陰性人群的治療組合 (HR>XNUMX) 沒有任何益處。 根據獨立數據監測委員會的建議，在無效時停止了該隊列的註冊。 研究人員和患者被揭盲，並有機會根據研究人員的判斷繼續使用尼拉帕尼和醋酸阿比特龍加潑尼松治療或僅接受醋酸阿比特龍加潑尼松治療。

在 HRR 基因改變的患者中，在第一次中期分析中也看到了臨床相關的結局改善，次要終點包括開始細胞毒性化療的時間、症狀進展的時間和 PSA 進展的時間。 此外，尼拉帕尼和醋酸阿比特龍聯合潑尼松可提高客觀緩解率。 在此中期分析中，總體生存數據不成熟，所有次要終點的隨訪將繼續。

觀察到的尼拉帕尼聯合醋酸阿比特龍加潑尼鬆的安全性與每種藥物的已知安全性一致。 在 HRR 基因改變的患者中，67% 經歷了 3 級不良事件 (AE)，46.4% 經歷了 4 級 AE，主要由貧血和疲勞驅動。 聯合組和對照組的停藥率分別為 10.8% 和 4.7%。 根據癌症治療功能評估 - 前列腺 (FACT-P) 量表測量，與安慰劑和醋酸阿比特龍聯合潑尼松相比，尼拉帕尼聯合醋酸阿比特龍聯合潑尼松也維持了整體生活質量。

具有 HRR 基因改變（例如 BRCA1/2）的患者患前列腺癌的風險增加，而 BRCA 相關的前列腺癌通常具有侵襲性。 mCRPC 患者的長期生存率較低，而 HRR 基因改變的患者預後較差，這推動了對該疾病新療法的巨大未滿足的醫療需求。